L'anime parla della vita di due ufficiali di polizia che devono fermare il crimine che diventa sempre peggiore. La trama ricorda per come è strutturata e per i luoghi rappresentati la serie televisiva Miami Vice.
Il popolo del pianeta Rilulu (nell'edizione italiana Filofilo o Filo Filo, abitanti Fileni), dopo un atterraggio di emergenza sulla Terra, a causa di un guasto dell'astronave su cui viaggiava, si trova a dover affrontare la vita sul nostro pianeta tra mille difficoltà; una di queste è relativa alle dimensioni dei piccoli alieni, molto più ridotte di quelle degli esseri umani.Tuttavia la piccola Memole è abbastanza sconsiderata e coraggiosa da avventurarsi con un gruppetto di amici in città. Qui fa conoscenza della dolce Mariel, una ragazza malata, costretta, a causa del proprio stato di salute, a rimanere chiusa in casa. Dopo l'iniziale sorpresa della ragazza nel vedere la piccola Memole, le due diverranno inseparabili, e la loro amicizia sarà più forte di qualunque ostacolo e difficoltà che si troveranno ad incontrare.
La storia si svolge presso l'istituto cattolico femminile Lillian e ruota intorno ad un gruppo di studentesse che fanno parte dello Yamayurikai, il Consiglio Studentesco della scuola. L'istituto femminile Lillian, fondato nel 1902, a Tokyo è una scuola fortemente elitaria, molto elegante e prestigiosa. Le studentesse che la frequentano vivono in un ambiente austero, calmo, dove l'eleganza, la quiete e il savoir-faire sono elementi fortemente apprezzati.Pur essendo uno shōjo, Maria-sama ga Miteru presenta alcune caratteristiche peculiari: manca quasi del tutto il plot narrativo: la storia si incentra quasi esclusivamente sulle relazioni delle protagoniste durante la loro vita scolastica. la presenza di personaggi quasi esclusivamente femminili e il tipo di rapporto che fra questi si instaura fa rientrare la serie nel genere yuri, sebbene i sentimenti che si sviluppano fra le protagoniste siano più di tipo platonico, che non fisico. viene spesso utilizzato il francese, soprattutto nei titoli onorifici delle cariche delle varie studentesse.Come anticipato, Maria-sama ga Miteru presenta innumerevoli elementi che lasciano intuire la connotazione yuri della serie. A partire dai costanti riferimenti al giglio (yuri, in giapponese vuol dire proprio giglio), senza dimenticare la presenza dello stesso termine all'interno del nome del Consiglio Studentesco appunto (Yamayurikai). Nella storia sono spesso accennati degli elementi che lasciano intuire come dietro la relazione sorella maggiore/sorella minore vi possa essere dell'altro, sebbene i riferimenti più chiari siano presenti negli omake che accompagnano i DVD delle due serie animate.