Nuovo Coronavirus: ipotesi di trattamento con SIRT1 inibitori

Ad oggi, è noto che il Nuovo Coronavirus penetra nell’ospite attraverso il recettore dell’enzima convertitore per l’angiotensina II (ACE2), tramite il legame con la glicoproteina S, con alcune differenze da ciò che avviene per il virus Sars-CoV.

Da qui, è possibile stilare una lista di interventi per ridurre l’espressione di attività dell’ACE2, al fine di evitare (totalmente o in parte) l’entrata del virus nel soggetto attaccato, ma non soltanto. E’ anche possibile ridurre la capacità di riproduzione del virus e la sua attività endoribonucleica. Vediamo dunque quali sono i possibili interventi.

ACE2 inibitori diretti: premettendo che gli ACE inibitori (Lisinopril, Quinapril, Captopril) non riducono l’attività dell’ACE2, nonostante sia strutturalmente affine e rintracciabile negli stessi organi, ma dagli effetti biologici opposti (vasodilatazione, broncodilatazione, etc.; attività di compenso di sforzi fisici, stress corporei, come particolari condizioni quali l’ipossia), alcuni antagonisti diretti sono:

-   La piccola molecola MLN-4760-B, il suo isomero MLN-4760, molto più selettivo per l’ACE2 e più efficace;

-   Il peptide DX600 (e DX-512), avente affinità nanomolare per l’ACE2, molto più che per l’ACE (quasi nullo), dall’inibizione competitiva e non competitiva.

L’efficacia e la selettività tra questi due elementi sono contentrazione-dipendenti, ma alla concentrazione di 10μM è risultata avere un profilo migliore la MLN-4760.

Esiste poi la possibilità di agire indirettamente, tramite una proteina del gruppo delle Sirtuine, 7 enzimi NAD+ dipendenti, ovvero la Sirtuina 1: SIRT1. Ecco ciò che la rende un bersaglio interessante nella ricerca di una cura per il CoVid-19 (ma anche per la Sars-CoV e la Mers-CoV):

1.      L'espressione di attività ACE2 varia al variare del legame con la proteina SIRT1 (sirtuina 1), quindi inibendo SIRT1 diminuirebbe l’attività ACE2;

2. Le Sirtuine possono essere localizzate nel nucleo cellulare (SIRT1, SIRT6 e SIRT7), nel citoplasma (SIRT2) o nel mitocondrio (SIRT3, SIRT4 e SIRT5) e sono implicate in molte funzioni cellulari, come il metabolismo, il ciclo cellulare, l’apoptosi, riparazione del DNA, etc. Recenti studi hanno appurato che le Sirtuine possono avere anche funzioni enzimatiche. Sono dei sensori dei cambiamenti nell’ambiente intra ed extracellulare, generalmente implicate nel mantenimento della salute umana, ma si pensi ad esempio alla proteina Tat del virus dell’HIV: l’attività di quest’ultima viene regolata da SIRT1, la cui attività di deacetilasi, viceversa, è inibita dalla proteina Tat, ovvero la trascrizione del virus HIV è regolata da SIRT1, per mezzo della Tat deacetilasi, SIRT1 conserva le difese del virus, durante tutta la sua evoluzione, permettendo il riciclo della proteina Tat, che si lega a TAR, ed il continuo prolungamento della trascrizione dell’mRNA;

3.     L’inibizione di SIRT1 (e talvolta anche SIRT2) tramite piccole modifiche al siRNA, è nota per essere causa della diminuzione della replicazione di ulteriori virus: ceppi influenzali, virus della stomatite vescicolare, KSHV (Kaposi’s Sarcoma-associated Herpesvirus), Epatite B, HCMV, adenovirus, poliomavirus e nel contrasto di alcune patologie come certi tipi di cancro e la corea di Huntington, a volte in combinazione con antivirali per esplicare i migliori risultati;

4.     Tra i vari altri virus che rispondono rallentando la loro crescita, vi è proprio quello della Mers (Sindrome Respiratoria Mediorientale): si è osservato che SIR2 (SIRT1 è il corrispondente umano) agisce da provirale del Mers-CoV, per un legame con tra le proteine ORF4a del Mers-CoV e le cellule eucariote del lievito, mentre alla sua inibizione è correlato un rallentamento della replicazione del virus. Le proteine non specifiche responsabili della riproduzione del Mers-CoV hanno in comune la maggior parte del proprio assetto con la Nsp15, proteina non specifica fondamentale del CoVid-19. E’ quindi ipotizzabile uno stesso comportamento a fronte di un’inibizione di SIRT1;

5.    Il virus della stomatite vescicolare è uno pseudotipo, che permette l’entrata nel corpo del virus della SARS, che perde parte del dominio citoplasmatico della sua proteina S (SARS-CoV-St19). Gli inibitori SIRT1 e SIRT2 fermano la crescita anche in questo caso, dato che viene diminuita la risposta apoptotica delle cellule affette dal VSV.

Credo che sia da valutare seriamente l’utilizzo di SIRT1/SIRT2 inibitori nella cura del Nuovo Coronavirus CoVid-19, in quanto esistono molte evidenze che fanno pensare ad un rallentamento della crescita di esso, se non proprio ad un suo stoppamento totale.